小容量注射劑無菌灌裝線的布局規(guī)劃-上海GMP凈化工程總包公司CEIDI西遞

小容量注射劑無菌灌裝線廣泛應用于生物制藥行業(yè)，其無菌環(huán)境和質(zhì)量保證，與藥品成品的質(zhì)量休戚相關(guān)。無菌灌裝生產(chǎn)技術(shù)從開放式生產(chǎn)到隔離技術(shù)的廣泛采用，經(jīng)歷了從開放工作臺到隔離操作器的發(fā)展歷程。隨著新版中國GMP的施行，在無菌灌裝方面使用隔離技術(shù)的要求日益明確。要實現(xiàn)新版GMP關(guān)于無菌灌裝的要求，隔離化技術(shù)與隔離裝備的應用是主要手段。

一、無菌生產(chǎn)線的設(shè)計應考慮以下諸多方面的因素。

1. 滿足無菌操作工藝和產(chǎn)品的需要:采用RABS或隔離操作器技術(shù)都是無菌操作工藝的重要保證。對于高致敏性、毒性、抗腫瘤藥、激素類或者高活性藥物的分裝，更需要最嚴格的隔離措施。

2. 減少手動干預從而降低無菌生產(chǎn)過程中潛在的污染風險:一般認為，人是潔凈車間里的最大污染源。據(jù)統(tǒng)計，即使在良好條件下，已更衣人員仍會釋放出10000cfu/h或更多粒子到周圍環(huán)境中。將人的干預降低到最少是技術(shù)發(fā)展的方向之一。

3. 產(chǎn)品、操作人員和環(huán)境的交叉污染風險:既要求保護操作人員和房間環(huán)境不受產(chǎn)品可能帶來的污染，又要求保護產(chǎn)品不會受到來自人和房間環(huán)境帶來的污染。

4. 成本:無菌灌裝生產(chǎn)線設(shè)備投入成本很大，并涉及到是否做在線清洗滅菌（CIP/SIP），是否采用100%稱重，灌裝精度控制等方面，潔凈室的級別和空間大小等也對生產(chǎn)運行成本帶來影響。

5. 符合法律法規(guī)的要求:除中國GMP之外，是否遵循歐盟GMP，以及美國FDA法規(guī)要求，也可能對布局和生產(chǎn)環(huán)境要求產(chǎn)生差異。本文的案例中將涉及這方面的討論。

6. “過保護”:過保護概念指的是設(shè)計標準高于規(guī)范要求。雖然過保護設(shè)計會提高成本，但是在基于具體生產(chǎn)要求和風險評估的基礎(chǔ)上，適當提高設(shè)計標準是控制污染、提高質(zhì)量和降低風險的良好措施。

二、多種布局方案

本文采用簡單明了的圖示，相關(guān)的配液、終端過濾、更衣區(qū)、潔凈暫存、設(shè)備清洗滅菌等輔助設(shè)施已省略，這些配套設(shè)施也會影響布局，但灌裝線更為核心，值得優(yōu)先考慮。基于通用性考慮，采用粉針和水針兩用生產(chǎn)線，通過輸送線的方向切換來完成兩種類型產(chǎn)品的切換。凍干機進出料部分均為自動進出料系統(tǒng)，RABS在無特殊生產(chǎn)工藝要求的情況下均采用開放式RABS。對于灌裝機來說還有一個假定，即操作面和維修、裝配設(shè)置在不同側(cè)，這種設(shè)置應該是目前灌裝機的主流。

三、基本布局

直線型灌裝線，采用O-RABS，核心受控區(qū)為B+A，這是今后若干年內(nèi)無菌小容量注射劑生產(chǎn)最多可能采用的方式，所以這里稱之為基本布局，見圖3（1）。灌裝生產(chǎn)線、輸送軌道和凍干機進出料均在B級區(qū)，洗瓶和除熱原隧道烘箱在D級區(qū)，軋蓋設(shè)置在C級區(qū)。凍干機則在無級別區(qū)。

在該方案中，需3個更衣進出口。在1和2區(qū)之間，可以設(shè)置翻板或推門以節(jié)省一套更衣設(shè)施，只在停止灌裝生產(chǎn)時打開同行，返回后重新生產(chǎn)前應該對環(huán)境重新做一次消毒和確認。該方案為直線型，流線清晰，很適合供參觀和展示，并且符合中國和歐盟GMP的定義。

四、借用軋蓋間做通道

軋蓋間與灌裝間分隔，但有門聯(lián)通這兩個房間。這一布局在國內(nèi)并不常見。在該方案中，軋蓋間也設(shè)置于B級區(qū)，該設(shè)計好于規(guī)范的要求，顯然更為核心的灌裝間應保持與軋蓋間的正壓差,見圖3（2）。需要2個更衣進出口，在1和2區(qū)，但如前述，也可以設(shè)置翻板或者推門以節(jié)省一個更衣區(qū)，只在停止灌裝生產(chǎn)時打開同行，返回后生產(chǎn)前應對環(huán)境做消毒和確認。

這個方案體現(xiàn)了一種人流物流通道的變通性，進出B級區(qū)域的更衣區(qū)有所減少。人員在相同級別的灌裝間和軋蓋間之間的聯(lián)系得到改進，無需頻繁更換B級或C級潔凈服。西林瓶的輸送軌道穿過同級別房間，在特殊密封處理的要求方面有所降低和簡化。

軋蓋區(qū)由常規(guī)的C級變?yōu)?/span>B級，好于規(guī)范的要求，鑒于中國GMP（無菌附錄第13條）所提未已加塞未軋蓋的藥瓶仍然處于未完全密封狀態(tài)，并且2009年4月的GMP專家討論稿也曾經(jīng)要求軋蓋工藝在B+A環(huán)境下進行，只是在2010年GMP正式版中又退了一步，提出可在C+A或D+A進行。因此這個方案其實有一些參考價值。

五、軋蓋機采用隔離器操作

這一方案與方案二有一些類似。但是軋蓋機和灌裝機直接放在同一個B級房間。通過采用隔離器，試圖避免軋蓋過程中粉塵對環(huán)境帶來的污染風險，見圖3（3）。在更衣區(qū)方面的考慮和前一個方案一致。

在此方案中，軋蓋粉塵的在設(shè)備內(nèi)部的控制、鋁蓋送入以及軋蓋后瓶子的快速順暢出料等方面都需要設(shè)備廠商進行優(yōu)化考慮。

六、全隔離器方案

在這個方案中，對從除洗瓶機之外整條灌裝生產(chǎn)線采用隔離操作器。整個背景至少保持D級環(huán)境，見圖3（4）。隔離操作器的采用，本身也更適用于前述的激素類、高致敏性、毒性類的產(chǎn)品，由于隔離器的隔離保護較RABS更徹底，因此對高附加值、高質(zhì)量要求的產(chǎn)品來說也是較好的選擇。

由于所有設(shè)施均在一個房間，在生產(chǎn)方面具有很好的聯(lián)通性。通過對環(huán)境要求的降低，也節(jié)約了能耗和運行成本。在環(huán)境控制和相互影響方面，例如除熱原隧道烘箱帶來熱量的發(fā)散、從房間抽取空氣帶來的新風補充問題，以及洗瓶機帶來的濕度控制問題等，需在設(shè)計中妥善考慮，但不在本文的討論范圍。

七、U型布局

U型布局在國內(nèi)較常見，因其生產(chǎn)線外形近似U型而得名，見圖3（5）。在此方案中，空間的節(jié)省是其明顯的優(yōu)勢。B級潔凈室只需一個更衣區(qū)進出即可。不過，在灌裝機的維修一側(cè)在層流保護下作檢修或者拆換泵等操作仍存在潛在的污染風險。

八、L型布局

L型布局在國內(nèi)也很常見。與U型布局相似，空間的節(jié)省也是其明顯的優(yōu)勢。B級潔凈室只需一個更衣區(qū)進出即可，見圖3（6）。不過在灌裝機的維修一側(cè)在層流保護下作檢修或者拆換泵等操作仍存在潛在的污染風險。

隨著技術(shù)進步，個別進口灌裝機設(shè)備已經(jīng)支持在操作面同一側(cè)實現(xiàn)換泵操作，但大多數(shù)廠商設(shè)備還不能達到這樣的目標。如采用CIP（Clean In Place在線清洗） 方式，則可進一步減少拆裝帶來的不便。從D區(qū)對灌裝線進行維修，除設(shè)層流罩提供層流保護外，每次都需要對灌裝機設(shè)施重新確認。

九、直線型布局的改進

直線型布局可以得到一些改進。與基本型相比，精簡了一個需更衣進入的區(qū)域，見圖3（7）。在該方案中，需要兩個更衣進出口。在1和2區(qū)，也可以設(shè)置翻板或者推門以節(jié)省一個更衣區(qū)，只在停止灌裝生產(chǎn)時打開同行，返回后生產(chǎn)前應對環(huán)境做消毒和確認。

十、遵循FDA洗瓶區(qū)要求的布局

方案見圖3（8），洗瓶間被定義為C級，這和國內(nèi)傳統(tǒng)設(shè)計存在很大出入，容易引發(fā)爭議。在前文中，已對FDA和ISPE關(guān)于洗瓶間和清洗/滅菌間的房間級別的C級要求已有摘錄和分析。對于未來可能需要申報FDA的項目，洗瓶間和清洗/滅菌間應確定采用C級設(shè)計。即使項目不申報FDA認證，鑒于ISPE指南往往代表了制藥行業(yè)的發(fā)展方向，將洗瓶間和清洗/滅菌間定義為C級仍是值得考慮或推薦的。

生產(chǎn)設(shè)備和設(shè)施廠商技術(shù)的發(fā)展不會停止，如同生產(chǎn)商對藥品質(zhì)量的追求不會停止一樣，與此同時，在工程設(shè)計方面的方案改進和設(shè)計優(yōu)化同樣需要不斷改進。產(chǎn)品是不同的，廠房環(huán)境是不同的，所以布局也應該隨變而變，在設(shè)計中需要追求優(yōu)化方案。本文旨在拋磚引玉，相信還有很多細節(jié)值得更多探討和論證。

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